Autodifendersi dal Covid. Un’alternativa a portata di mano

del Dott. Vincenzo D. Esposito

Con questo lavoro intendiamo offrire alla conoscenza di tutti l’esistenza di un perfetto sistema di autodifesa di cui siamo dotati e che permette di fare a meno dei vaccini geneticamente modificati ma di combattere endemia, long Covid e varianti di preoccupazione. Mi riferisco al sistema dei microRNA e delle cellule T reg. È in sé un argomento di biologia molecolare della risposta immune complicato, ma proverò a renderlo fruibile perché credo sia importante infatti non abbassare la guardia o addirittura misconoscere la problematica dell’endemia da Covid e del long Covid.

Cominciamo con il riepilogare in maniera sintetica quello che conosciamo sul Covid.

I coronavirus rimasero relativamente oscuri in termini di impatto patologico fino all’inizio del XXI secolo, quando emerse il SARS-CoV-1 nel 2002. Un successivo focolaio si è verificato circa un decennio dopo, con la scoperta del coronavirus della sindrome respiratoria mediorientale MERS-CoV nel 2012. Si ritiene che entrambi i virus abbiano un’origine zoonotica, con il SARS-CoV-1 collegato a pipistrelli e civette palmarie e MERS-CoV ai cammelli dromedari. Questi coronavirus sono ben noti per la loro capacità di causare gravi e frequentemente letali malattie respiratorie.
Un focolaio di polmonite causato da un agente sconosciuto è stato annunciato nella città di Wuhan, in Cina, nell’ultimo trimestre del 2019. Indagini successive, che hanno coinvolto l’isolamento del virus da pazienti con polmonite acuta accompagnata dal sequenziamento metagenomico dell’RNA, hanno scoperto un nuovo betacoronavirus come patogeno responsabile. Quindi non può esserne negata l’esistenza.
Metagenomico significa che il virus è stato studiato direttamente nel suo ambiente naturale, con il vantaggio di evitare il problema del prelevamento e coltivazione in laboratorio

foto n. 2

Il SARS-CoV è emerso come un nuovo coronavirus e, nel giro di 6 mesi, è stato riportato che 215 nazioni sono state colpite con un tasso di mortalità di circa 750 mila persone. Il coronavirus sembra avere una sequenza genetica e una somiglianza strutturale piuttosto simili al SARS-CoV-1 del 2002. È un virus altamente contagioso e trasmissibile che appartiene alla sottofamiglia Orthocoronavirinae.

Un richiamo alla biologia del SARS-CoV-2 e alla sua replicazione sono importanti per quello che diremo dopo del sistema dei microRNA e linfociti T reg come sistema di autodifesa. I coronavirus contengono il genoma di RNA più grande rispetto a tutti gli altri virus a RNA, raggiungendo una lunghezza di 27–32 kb. (foto n. 3)

L’RNA monofilamento a senso positivo agisce come un RNA messaggero che può essere tradotto direttamente in caso di invasione delle cellule ospiti. Un involucro con le tre proteine strutturali associate circonda ulteriormente il capside. Quando il virus interagisce con una cellula ospite si genera un doppio strato lipidico che forma dei picchi glicoproteici sull’involucro. Ci sono in realtà una serie di picchi glicoproteici o proiezioni spinose che danno l’aspetto di corona sotto un esame al microscopio elettronico.
Le proteine strutturali sono presenti nel virus: nelle proteine Spike (S), in quelle di membrana (M), nelle proteine dell’involucro (E) e nelle proteine del nucleocapside (N). Ci sono anche proteine non strutturali in numero di 16, indicate con la sigla nsp.
La proteina più importante nell’infezione da coronavirus è la proteina S perché è tramite essa che il virus si attacca al recettore ACE che sta sulle cellule dell’ospite. In questo modo viene favorito il legame e la successiva penetrazione del virus nelle cellule ospiti.
La proteina è bifunzionale con due subunità S1 ed S2: la prima facilita l’attacco fra il virus e la superficie della cellula, la seconda media la fusione virale con la membrana cellulare dell’ospite provocando l’infezione.
La proteina M è la proteina strutturale più abbondante nel virus. Essa è importante nell’assemblaggio virale. La proteina E è di dimensioni modeste ma è fondamentale per mantenere l’integrità strutturale delle particelle virali interagendo con la proteina M.
La sequenza con cui il virus infetta è la seguente: infetta le cellule con la proteina S che si attacca ai recettori ACE. Poi intervengono due enzimi: la serina proteasi transmembrana indicata con la sigla TMPRSS2, che può essere inibita dalla bromexina che si trova nel Bisolvon, e un altro enzima indicato come catepsina L.
Una volta entrato all’interno dell’ambiente cellulare, il virus rilascia il suo RNA, che viene utilizzato per le proteine di replicazione che vanno a costituire altre particelle virali. Nuovi virus escono dalla cellula e l’infezione inizia a diffondersi dopo che si sono assemblate tutte le proteine virali: N, M, S ed E.

foto 4

Appena il virus infetta l’organismo si attiva una risposta dei macrofagi e delle cellule dendritiche, che hanno un ruolo fondamentale nell’attivazione della risposta immunitaria innata e adattativa perché sono in grado di rilevare gli antigeni mentre il virus entra nelle cellule grazie a dei recettori. Una volta identificato l’antigene virale, queste cellule lo presentano alle cellule T ed attivano la produzione di interleuchine: interleuchina 12, interferone alfa e gamma, interleuchina 1 e 6 e TNF (la cosiddetta cascata di interleuchine).

Va precisato che la produzione di interleuchine è una risposta fisiologica che non deve essere soppressa. Per questo è importante una diagnosi precoce dell’infezione e un potenziamento della risposta immune in soggetti fragili, per evitare che si passi dalla cascata fisiologica delle interleuchine alla iperproduzione delle stesse e all’avvio della tempesta di citochine che danneggiano i tessuti dove si verifica la infezione.

Veniamo ora ai microRNA. Con questo nome si indicano molecole di 20–24 nucleotidi di RNA, quindi molto piccoli, che non rappresentano un codice per produrre proteine ma che controllano la traduzione dell’RNA copiato sul DNA in una proteina. ( fig. 5)

Questa immagine è molto chiara nello spiegare il significato dei microRNA. Le ricerche attuali hanno documentato 2300 microRNA maturi negli esseri umani. La maggior parte si trova all’interno delle cellule, una parte si trova all’esterno e si chiamano microRNA circolanti e si possono dosare nella saliva, lacrime, plasma e liquido cerebrospinale.

Essi sono molto resistenti anche in condizioni estreme e sono resistenti all’azione degradativa da parte dell’enzima RNasi native. Per questo motivo vengono proposti come biomarcatori per la diagnosi precoce di infezioni.

I microRNA si producono nel nucleo a partire dagli istoni che circondano il DNA e, attraverso un percorso complesso, passano nel citoplasma ed alcuni di essi escono dalle cellule e costituiscono il pool circolante.

Il microRNA che si trova nel nucleo nella sua forma matura è formato da una doppia elica di microRNA. Passando nel citoplasma, il microRNA passa dalla sua forma a doppia elica a un solo filamento, ed è in questa forma che esso agisce.

È legato a due complessi di proteine (AGO e RISC) ed esso, in questa forma, si dirige verso l’mRNA target, cioè da controllare.

Possono accadere, da questa interazione microRNA e RNA codificante, diverse cose: degradazione dell’RNA messaggero codificante per una proteina, oppure limitazione della traduzione e quindi produzione di una proteina alterata.

Oltre questo meccanismo ormai chiaro, ricerche recenti indicano che i microRNA si possono legare direttamente ai genomi virali.

Una infezione virale può provocare cambiamenti nei livelli dei microRNA dell’ospite, alterando l’espressione genica in modi che potre

bbero favorire il virus o, all’opposto, potenziare la risposta antivirale dell’ospite e limitare la diffusione virale.

(foto 6)

Prima abbiamo distinto fra fisiologica produzione di interleuchine e tempesta di citochine come grave fenomeno infiammatorio che danneggia gli organi infettati. I microRNA regolano la produzione di citochine: potenziando o sopprimendo la segnalazione di citochine essi possono potenziare funzioni immunitarie benefiche o contenere risposte infiammatorie dannose, preservando in questo modo l’equilibrio del sistema immunitario.

Approfondendo il tema si trova che esistono microRNA pro-infiammatori indicati con la sigla miR-155 e miR-92a, la cui azione porta alla polarizzazione del macrofago.

(foto 7)

La foto mostra il macrofago che, stimolato dalle interleuchine — la cui produzione è regolata dai microRNA — si attiva polarizzandosi per reagire alla infezione. Ci sono poi microRNA ad azione antinfiammatoria indicati con 146a e 124.

Un microRNA che svolge un ruolo fondamentale nell’ostacolare l’azione del coronavirus è indicato con la sigla microRNA-205-5p: esso ostacola la ipossia e l’edema polmonare. Un altro è il 143-3p, che fa aumentare i neutrofili, che sono una popolazione di cellule bianche che intervengono nelle infezioni per prime. Il 19b-3p si attacca a specifiche regioni del virus attivando le cellule T e influenzando lo sviluppo di cellule T regolatrici — di cui parleremo in seguito — che controllano l’integrità dei tessuti infiammati e la cui disregolazione può attivare l’autoaggressione del sistema immunitario dell’ospite.

Un ruolo molto importante svolge anche il microRNA-155: la sua diminuzione nel siero riduce la capacità di rispondere al virus e di eliminarlo, perché esso è fondamentale per la funzione delle cellule T e per il loro numero.

Ci sono poi una serie di microRNA che affrontano direttamente il virus bloccando le vie di replicazione del virus. Sono indicati come 17-5p, 20b-5p, 323a-5p, 146a: essi mirano direttamente al genoma del virus provocando la produzione di citochine ma, allo stesso tempo, modulandone la produzione per evitare la sovrapproduzione e l’attivazione di processi autoimmuni.

Inoltre i microRNA hanno anche una distribuzione tessutale: il 146a si trova nel cuore, il 4262 nei polmoni, il 18 e il 125 nei tessuti renali; qui essi agiscono regolando l’espressione dei geni che producono il recettore ACE.

Per non tediare, diremo per concludere questa parte che, fra tutti i microRNA che si conoscono, 125 sono in gioco nel contrastare la infezione da Covid.

All’inizio di questo lavoro abbiamo fatto riferimento ai microRNA circolanti. Sono presenti in tutti i fluidi corporei, esercitando la funzione di biomarcatori altamente sensibili per riflettere con precisione le condizioni fisiologiche e patologiche del corpo.

Sono racchiusi in vescicole extracellulari e così sono implicati nel facilitare la comunicazione tra cellule immunitarie e possono offrire preziose informazioni sui meccanismi della malattia.

Le vescicole extracellulari sono particelle legate a due strati lipidici rilasciate da vari tipi cellulari, comprese le cellule immunitarie. Queste vescicole vengono assorbite dalle cellule riceventi tramite endocitosi o fusione con la membrana plasmatica, portando alla somministrazione di microRNA nel citoplasma delle cellule riceventi.

Le gravi complicanze polmonari, cardiovascolari, trombotiche, neurologiche, sindrome metabolica e nel long Covid sono correlate ad alterazioni dei livelli di specifici microRNA. Ovviamente non entriamo in dettagli, ma è noto e dimostrato da numerose ricerche di laboratorio ed in vivo l’esistenza di questa correlazione.

Va considerata infine la presenza di microRNA che si sviluppano in relazione alla infezione da coronavirus, in altri termini microRNA prodotti dagli stessi virus. Esistono microRNA anche nelle cellule vegetali, per contrastare in fase preventiva e di infezione la diffusione di virus.

I POLIFENOLI

Nelle piante inoltre esistono polifenoli. I polifenoli si trovano abbondantemente in alimenti come frutta, verdura e tè, che comunque vanno assunti con attenzione perché la concentrazione di fenoli non deve superare l’1–5%. Essi sono interessanti come prodotti naturali nel trattamento delle infezioni virali.

In natura essi sono utili in primis alle piante stesse per combattere lo stress biotico dovuto a erbacce, insetti, funghi o condizioni ambientali come salinità, siccità, radiazioni UV, temperature estreme e metalli tossici.

L’uso in terapia necessità di studi su grandi popolazioni, ma quelli effettuati indicano che l’uso dei polifenoli può essere una ottima integrazione o alternativa alle terapie farmacologiche.

Oltre che negli alimenti, essi possono essere recuperati da fonti secondarie come i residui agroalimentari. Una volta assunti sono molto biodisponibili, il che vuol dire che si può conoscere esattamente la proporzione del loro assorbimento, digestione e metabolismo nel corpo umano.

Sono estratti con il processo di macerazione e vengono anche inseriti in nanoparticelle che ne ottimizzano l’assorbimento e quindi l’azione terapeutica.

L’attività antivirale dei polifenoli ha come obiettivo di interagire direttamente con le particelle virali, ma questo legame dipende dalla natura del virus. Essi possono però esercitare l’attività antivirale intervenendo durante la replicazione intracellulare del virus, sfruttando la loro contemporanea azione antiossidante.

Citiamo come esempio uno studio fatto con la esperidina: essa è capace di legarsi con un legame a bassa energia alla proteina Spike, impedendo l’attacco al recettore ACE. Effetto analogo ha il melograno, interferendo con la proteina S sempre del coronavirus, così come la Rumex acetosa impedisce l’ingresso del virus nella cellula.

Altro aspetto importante è la relazione tra attività antivirale e antiossidante dei fenoli. Una infezione virale porta a uno squilibrio nel metabolismo ossidativo a livello dei mitocondri, che sono la “batteria” delle cellule, compromettendo la vitalità delle stesse. Lo stress ossidativo a sua volta favorisce il ciclo vitale del virus e alla fine causa morte cellulare con l’accumulo di altri residui tossici.

I polifenoli hanno anche attività antiossidante. Le piante contenenti polifenoli che si usano più comunemente sono:

• epigallocatechina gallato
• luteolina
• esperetina
• quercetina
• echinacea purpurea
• curcumina
• caprifoglio

Referenze bibliografiche: Front Med (Losanna). 7 ottobre 2024; 11:1430974. doi: 10.3389/fmed.2024.1430974 Decodificare le sottigliezze: un’analisi completa dei microRNA nella patogenesi, diagnosi, prognosi e strategie terapeutiche per il COVID-19 Shukur Wasman Smail et al.

Ruolo dei microRNA nel COVID-19 con implicazioni per le terapie. Arghiani N, Nissan T, Matin MM. Farmacoterapeuta biomedico. Dicembre 2021;144:112247.

Sci Total Environnement. 2021 Ago 19;801:149719. Polifenoli e il loro potenziale ruolo nella lotta contro le malattie virali: una panoramica María Fernanda Montenegro-Landívar et al.

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